1. 研究目的与意义
麦芽，又名大麦、饭麦、倮麦等，为禾本科一年生草本植物大麦的果实，是一种药食同用传统中草药。很多研究多研究其健脾、制酒的功效，现有的药理研究指出，麦芽具有抗结肠炎及去极化肌肉松弛作用，对于其降血糖与降血脂的研究少之又少。在现代中医药理论指导下，本课题拟初步评价麦芽对高血糖、高血脂小鼠的干预作用，为其降血糖血脂的作用以及今后的开发利用奠定基础。
2. 文献综述
文献综述
【摘要】随着经济的发展，人们生活水平提高的同时，高血糖血脂等疾病出现在人们的视线中。高血糖会引发糖尿病，高血脂则会引起动脉粥样硬化与血管栓塞，导致心肌梗死、脑栓塞、肢体缺血坏死，所以降血糖降血脂药物研发不断深入的同时备受瞩目。麦芽具有行气消食、健脾开胃、益气补虚、退乳消胀之功效。但是现代药理研究对其降血糖血脂的作用机理少之又少。
【关键词】高血糖；高血脂；麦芽
1.糖尿病和降血糖药物
1.1糖尿病
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的、有遗传倾向的内分泌代谢疾病,其病理生理改变是胰岛素分泌绝对或相对不足,引起糖、脂肪、蛋白质和继发的维生素、水、电解质代谢紊乱。表现为血糖、尿糖升高,病人出现多食、多饮、多尿、口干及全身无力等症状,中医称之为消渴[1]。我国糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,所以降血糖药物的研究备受瞩目。
1.2糖尿病形成原因
糖尿病主要分三种：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和特殊类型糖尿病。Ⅰ型糖尿病可能由于体内免疫系统的特意反应产生针对β细胞的特异性抗体或者体内的氧自由基失去了动态平衡，从而导致胰岛细胞损伤发生；不合理的饮食运动习惯也能导致Ⅰ型糖尿病[2]。Ⅱ型糖尿病是由于胰岛素受体结构变异会数量减少，产生胰岛素抵抗，游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、脂联素、抵抗素以及内脏脂肪素等炎症因子均与其有关[3]。特殊糖尿病由先天基因缺陷或像妊娠等生理活动造成。
1.3降血糖西药
在较长的时间里，西药一直占着这降血糖药物市场的主导地位，降血脂西药起效快、效果明显的同时，也有着很多不良反应。根据治疗糖尿病的药理机制，可以分为表1所示情况[4]：
表1各降血糖西药分类
药物类型 | 药理作用 | 不良反应 |
胰岛素 | 加速葡萄糖的氧化和酵解,促进糖元的合成和利用,抑制糖元分解和异生 | 低血糖反应及胰岛素耐受性 |
胰岛素分泌促进剂-磺酰脲类 | 主要刺激胰B细胞释放胰岛素。 | 胃肠不适,少数可出现肝损害，应定期检查肝功能及血象 |
双胍类(二甲双胍,苯乙双胍) | 增加胰岛素与受体的结合能力,降低血浆高糖素水平 | 恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，严重的肾脏病及肺病 |
α-葡萄糖苷酶抑制剂 | 降低消化复杂的多糖和蔗糖的速度,延缓葡萄糖的吸收 | 偶有腹疼、腹泻,不刺激胰岛素分泌 |
胰岛素增敏剂 | 增加糖原和脂质合成,减少肝糖原输出及糖原分解 | 有贫血、水肿、血容量扩张，应用时常规检测肝功能 |
非磺酰脲类 | 使B细胞去极化,钙通道开放,钙内流,导致胰岛素分泌 | 低血糖,肝功能病人慎用 |
从上表可以看出，多数的降血糖西药对肝脏的危害较大，对消化系统和呼吸系统以及泌尿系统具有潜在的威胁。
1.4中药降血糖的进展
在中医理论中，糖尿病又称为消渴症，采用中药治疗糖尿病已经有数千年的历史,中药降血糖注重对人体全身的调理，不良反应小、多途径、多靶点及临床治疗效果肯定的优势，近年来，各类降血糖中药研究获得了喜人的进展，常见几种具有降血糖作用的中药可参照表2,另有多种降血糖中药在研发中。
表2几种常见的降血糖中药
药材 | 主要成分 | 降血糖机理 |
丹参 | 酮类、苷类、酚酸类、菲醌类、二帖醌类等 | 扩张血管，增加血流；通过降低全血黏度,改变细胞膜结构和物理性能；镇静中枢神经[5] |
牡丹皮 | 酚类、单萜类、多糖类等 | 降低血糖和糖化血红蛋白，降低全血黏度及血浆黏度，改善血液流变性[6] |
益母草 | 益母草碱、水苏碱等生物碱类、酚酸类等成分 | 明显改善血流变学指标,降低纤维蛋白原[7] |
三七 | 苷类、黄酮类等 | 提高胰岛素和瘦素的敏感性,发挥抗高血糖、抗肥胖作用[8] |
银杏叶 | 黄酮类等 | 对α-糖苷酶具有良好的抑制作用[9] |
黄连 | 小檗碱、黄连碱等生物碱类、黄酮类、多糖类等 | 促进胰岛B淋巴细胞的再生和恢复，增加肝细胞的葡萄糖消耗量[10] |
甘草 | 黄酮类、生物碱类等 | 增加血清胰岛素含量，增高胰岛素敏感指数[11] |
黄精 | 多糖类、粘液质、氨基酸等 | 能降低血清糖化血红蛋白浓度和血糖含量，促进胰岛素的分泌[12] |
山药 | 多糖类 | 增加胰岛素分泌,改善受损的胰岛B细胞功能[13] |
将他们的作用机理归纳，可分为[14]：
(1)降血糖:以类似双服类或磺酞脉类降糖药的药理作用,从而使血糖降低，如表2中的三七的药效机制。
(2)清除自由基,增强对抗成分的作用,从而减轻自由基对胰腺β细胞的攻击或促进受损的归细胞的修复,并刺激其分泌胰岛素，如表2中黄连、山药的降血糖机制。
(3)对抗胰岛素抵抗,增强胰岛素的生物活性，如表2中银杏叶、甘草的降血糖机制。
(4)抑制血小板聚集,降低全血粘度,减少糖尿病并发症的发生，如表2中丹参、牡丹皮、益母草的降血糖机制。
(5)抑制醛糖还原酶活性和蛋白非酶糖化作用,这对于防治糖尿病周围神经,血管病变和白内障等慢性并发症,有重要意义，如表2中黄精的降血糖机制。
结合糖尿病的发病机制和以上降血糖作用机理的归纳，我们可以明显看出，中药降血糖多做用于Ⅱ型糖尿病的治疗，中药在Ⅰ型糖尿病的治疗上则需要更大力度的开发。
2.高血脂和降血脂药物
2.1高血脂的危害
高血脂是一组常见的代谢紊乱。它的主要异常包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇降低。这一组异常不仅与冠心病、胰腺炎、结肠癌及脂肪肝等相关,而且可能还与衰老等相关,但是,高血脂到底是许多疾病的原因还是结果,至今仍没有直接的证据。[15]
2.2经典降血脂西药
目前，各大医院治疗高血脂症主要用西药，降血脂西药类别可如表3所示[16]：
表3各类经典降血脂西药分类
药物类型 | 药理作用 | 不良反应 |
他汀类 | 改善血管内皮功能、抗炎、抗血小板及抑制血栓形成 | 肝酶升高、血糖升高、拥有肌肉毒性，肝脏损伤 |
贝特类 | 激活过氧化酶体增殖物激活型受体，降低血浆中甘油三酯（TG）的水平 | 恶心、腹泻，严重的导致肝脏损害 |
烟酸类 | 它通过影响甘油二酯酰基转移酶-2（DGAT-2）来抑制极密度脂蛋白（VLDL）的合成[17] | 红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力、诱发或加重消化性溃疡，肝脏损伤 |
胆固醇吸收抑制剂 | 靶向外源性胆固醇通道，抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收 | 上市时间短，不能明确远期的安全性和耐受性。 |
胆酸螯合剂 | 使胆酸排除增加，肝细胞消耗胆固醇增加 | 恶心、腹泻等，干扰脂溶性维生素的吸收 |
由上表可知，西药降血脂，多伴有消化系统的不良反应，对肝脏也有一定损伤。
2.3降血脂中药研究进展
中药治疗高血脂症已经有数千年的历史,中药具有药源丰富不良反应小多途径多靶点及临床治疗效果肯定的优势。根据中医理论研究显示高脂血症属于肝肾虚亏脾虚痰湿,气滞血痕,中药在治疗上更加注重运用不同功效的药物整合后对身体进行调理既符合人体的生理规律,又能达到治标又治本的效果[18]。各类降脂中药研究已经取得不错的进展，近年来，近九十多种单位中药被研究证明有降血脂作用，表4将列出几种近些年研究的降血脂中药。
表4近年来研究的降血脂中药
药物 | 主要成分 | 降脂机理 |
丹参 | 丹参酮、丹酚酸、原儿茶醛等 | 抑制脂蛋白的氧化[19]，干扰内源性胆固醇的合成，减少内源性甘油三酷的合成，氧化抗脂蛋白[20] |
山楂 | 黄酮类，有机酸类，氨基酸等 | 调节脂质代谢紊乱及增强体内胆固醇清除的功能[21] |
黄连 | 小檗碱、黄连碱等生物碱类、黄酮类、多糖类等 | 改善脂质代谢紊乱[22] |
罗汉果 | 苷类、黄酮类、多糖类等 | 有效地清除自由基,抑制肝组织的脂质过氧化[23] |
何首乌 | 蒽醌类、糖苷类等 | 促进胆固醇转换成胆汁酸营养成分和高密度脂蛋白[24] |
人参 | 皂苷类、多糖类 | 抑制胰脂酶活性阻碍肠道对饮食中脂肪吸收[25] |
由上表可知，中药的降脂作用主要是降低胆固醇，对甘油三酯的作用相对较少。作用机理主要是减少外源性脂质在肠道的吸收，抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢。[26]
3.麦芽以及丁酸盐的研究
麦芽，又名大麦、饭麦、倮麦等，为禾本科一年生草本植物大麦的果实，是一种药食同用传统中草药。很多研究多研究其健脾、制酒的功效，现有的药理研究指出，麦芽具有抗结肠炎及去极化肌肉松弛作用，对于其降血糖与降血脂的研究少之又少。
麦芽可以被乳酸菌，双歧杆菌等有效利用转化为如酸盐、醋酸盐以及丁酸盐[27]。丁酸盐类补充饲料可以预防和治疗高脂饲养所导致的胰岛素抵抗。丁酸盐类作用机制与促进能量消耗，诱导线粒体功能相关。添加丁酸盐类不会减少进食量、减少脂肪吸收或降低运动能力[28]。
4.展望
对糖尿病并高血脂症，我们还没有研发出特别有效的药物,虽然中药降血糖和血脂简单方便，行之有效,研究近期效果远多于长远效果。但是对糖尿病并高血脂症的治疗，取得的结果虽然明显，但是也需要我们深层次的研究药理和具体中药的成分，促进中药降糖降脂的研究发展，更好的为人类服务。
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3. 设计方案和技术路线
1.麦芽的准备 将麦芽分成两部分，一部分用水煎法，提取3次，每次1小时，按8:1比例加水，合并水煎液浓缩，另一部分直接将麦芽粉碎后混入饲料 1.小鼠造模 取若干小鼠定量给食，自由饮水，控制合适的生长温度和湿度，适应培养5天。之后选取其中的健康小鼠，随机等量分成6组，1组每天定量饲喂普通饲料，其余标为abcde5组每天定量饲喂高糖脂饲料，并由其自由饮水。 2.麦芽对高血糖血脂小鼠的干预作用 取a、b、c组分别为麦芽浓缩液剂量组，在高糖脂饲料中加入麦芽浓缩液，加入量分别为体检人体摄取量的30倍、20倍和10倍，d组为模型对照组，在高糖脂饲料降入等量磷酸缓冲溶液（PBS，pH，7.4）中，e组在高糖脂饲料中混入等量麦芽粉碎物，分上午下午两次灌胃，连续饲喂30天 3.评价麦芽干预作用 实验开始后，分别在第1、6、11、16、21、31天时测量每组小鼠体重及食量，并抽样测量每组小鼠的血糖、血脂和细胞内毒素等各项指标；在第31天禁食不禁水给药后2h给予葡萄糖4g/kg，于尾静脉采血测定给予葡萄糖后0小时、0.5小时、2小时的血糖值，测量糖耐量；第31天末次给药后托劲椎处死小鼠，取睾周脂肪和肾周脂肪称重，计算脂体比。运用spss对各阶段数据进行方差分析。比较各组不同阶段的体重、食量、体重增长增重速率、血糖值、血脂四项、内毒素量以及脂体比。分析麦芽对高糖高脂小鼠的干预作用。 |
4. 工作计划
2022年1月--2022年3月文献调研及实验准备 2022年3月--2022年5月开展实验，了解麦芽对高血糖高血脂小鼠的干预作用 2022年5月--2022年6月数据整理，提交论文与答辩 |
5. 难点与创新点
现有的多数文献研究麦芽的健脾功能以及他的酿酒工艺，对其能降血糖、降血脂作用研究少之又少。麦芽可以被乳酸菌，双歧杆菌等有效利用转化为如酸盐、醋酸盐以及丁酸盐。丁酸钠作为一种膳食成分，在奶酪和黄油等食品中均可见。丁酸钠的生物活性与组蛋白去乙酰化酶抑制相关。组蛋白去乙酰化酶通过蛋白质去乙酰化作用修饰染色体结构，从而调控基因转录。丁酸钠是否对高糖高脂动物有影响尚无报道。本课题研究麦芽对高血糖高血脂小鼠的干预作用以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠对血糖、血脂及血管的影响，对研制相应的治疗药物有很好的借鉴作用。 |
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