1. 研究目的与意义
内容：本论文针对孟鲁司特钠颗粒剂的处方和生产工艺进行研究，包括对孟鲁司特钠原料药的理化性质、生物学特性、辅料种类、用量及辅料间的相容性、处方筛选和优化、生产工艺的开发等方面进行研究，以求设计和制备出符合产业化生产且质量稳定的孟鲁司特钠颗粒。
意义：哮喘是临床上一种常见的呼吸道疾病，而且目前全球哮喘发病率呈逐年上升的趋势。作为世界公认的医学难题，哮喘被世界卫生组织列为疾病中的四大顽疾。近年来，多采用药物治疗法来缓解哮喘带来的不适症状。依据国内外哮喘指南资料数据显示，除吸入糖皮质激素外，白三烯受体拮抗剂是当前唯一一个可单独用于长期治疗和控制哮喘的药物。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。由于方便有效，在现代哮喘治疗中发挥着越来越重要的作用。目前国内仅有进口制剂在售。国内较多企业研究本品种，国内目前获得批准的孟鲁司特钠原料厂家为牡丹江恒远药业有限公司和鲁南贝特制药有限公司，但产品的稳定性是存在的一个共同问题。无论是采用流化床制粒、常规的湿法制粒，制备的产品在初期质量均较好，但在稳定性试验中均出现亚砜超标、总杂偏大的问题。因此，本论文对孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺进行研究，以求生产出质量稳定的制剂。
2. 文献综述
孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺研究综述
摘要：孟鲁司特钠作为有效的白三烯受体拮抗剂，能有效地抑制半胱氨酰白三烯受体，适用于成人和儿童哮喘的长期治疗。目前市场上销售的孟鲁司特钠片剂、咀嚼片、颗粒剂，且绝大多数来自原研企业。此外，孟鲁司特原料对光、热、湿不稳定，给临床研究和企业生产带来诸多困扰。本课题对孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺进行研究，以满足市场上的需求，进一步为患者提供价格合理，质量可靠的药品。
关键字：孟鲁司特钠；颗粒剂；处方工艺
正文：
1.选题背景及选题意义
哮喘发病的方式呈多样性，其急性发作和严重程度一般是与半胱氨酸白三烯在气道和尿液中的浓度有一定的相关性[1,2]。目前对于哮喘的防治仍属于一个医学难题。近年来，多采用药物治疗方法，来缓解哮喘带来的不适症状。孟鲁司特钠作为新一代非甾体抗炎药物，在哮喘及支气管炎等治疗方面有着良好的效果[3]。孟鲁司特钠于1998年由默克公司申请上市在美国，不良反应较少。目前孟鲁司特钠在国内的生产使用仍不普遍，其片剂作为现有的用药较为方便的剂型之一，截止2010年，仅有三家国内企业获准生产，远远不能满足国内患者的需求。我国属哮喘多发国之一，对孟鲁司特钠的深入研究和生产推广不仅有较强的实用性，更能产生良好的经济和社会效益。
孟鲁司特钠主要剂型为片剂、咀嚼片、颗粒剂。本次选题为孟鲁司特钠的颗粒剂的处方工艺研究，是鉴于颗粒剂可加温水冲服的特点，对儿童服用片剂和咀嚼片困难的问题有着一定的现实意义。目前孟鲁司特钠虽已在国内外上市达十多年之久，但原研药占到整个市场份额90%以上[4]。而且由于生产厂家较少，对其后续研究不到位，目前生产厂家所执行的标准多为上市公司当年申报标准，或在其基础上略微改动。孟鲁司特钠稳定性较差，对强酸、光照不稳定、易分解，遇氧化剂易氧化。在原料药的合成及制剂生产过程中易产生多种有关物质。而现有质量标准，对有关物质的种类及限量未作严格要求，且未对其进行深入细致的研究，不能为制剂工艺的研究提供有效的检验标准，也为用药安全有效埋下了隐患。因此，结合制剂工艺研究，对孟鲁司特钠的处方工艺进行筛选和优化，生产出更符合质量标准的孟鲁司特钠颗粒剂极有必要。
2.孟鲁司特钠颗粒剂概述
2.1颗粒剂定义、分类、特点及质量标准
2.1.1定义
颗粒剂（granules）系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。
2.1.2分类
颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。供口服用[5]。
2.1.3特点
其主要特点是可以直接吞服，也可以用温水冲入水中饮入，应用和携带比较方便，与一般片剂相比，溶出和吸收速度较快。
2.1.4质量标准
除另有规定外，颗粒剂应进行以下相应检查。
【粒度】除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法（通则0982第二法双筛分法)测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15% 。
【水分】中药颗粒剂照水分测定法（通则0832)测定，除另有规定外，水分不得超过8 .0%。
【干燥失重】除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法（通则0831)测定，于105C干燥（含糖颗粒应在80C减压干燥）至恒重，减失重量不得超过2 .0%。
此外还有溶化性、装量差异、装量、微生物限度等检查项目[6]。
2.2药物简介
药品名称：孟鲁司特钠；
商品名：顺尔宁
药品规格 : 0.5g:4mg(以孟鲁司特计)
剂型：颗粒剂
化学式：[ R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸,单钠盐
分子式：C35H35ClNNaO3S；
分子量：608.18；
化学结构：
性质：白色或类白色粉末 ；易吸潮；光学活性；
稳定性：对光敏感；
溶解性：可溶于甲醇、乙醇和水，微溶于乙腈；
2.3药理作用
半胱氨酰白三烯(LTC，LTD，LTE)是强效的炎症介质，由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种细胞释放。这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰白三烯(Cyd_T)受体结合。在哮喘中．白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管收缩、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。孟鲁司特是一种高选择性半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体拮抗剂, 它能竞争性拮抗白三烯D4 与Cys-LT1 受体的结合。从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状[7,8]。
3.国内外研究情况
孟鲁司特钠1998年由默克公司申请在美国上市,用于成人和12个月以上小儿哮喘的长期治疗和预防。本品还被批准用于缓解成人和两岁以上儿童的季节性变应性鼻炎(SAR)症状。我国于1999年10月29日批准由默沙东（Merck Sharp Dohme Ltd.）公司进口。目前国内销售的孟鲁司特钠主要有国外进口及国内生产两种，剂型主要为片剂、咀嚼片和颗粒剂。截止2010年10月，国内批准生产的厂家主要有默沙东（中国）有限公司、牡丹江恒远药业有限公司、北京上地新世纪生物医药研究所、山东鲁南贝特制药有限公司以及四川大冢制药有限公司等，主要剂型为片剂、咀嚼片、颗粒剂[9]。
因此本次课题是针对孟鲁司特钠原料药对光不稳定的性质，对孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺进行研究，以获得符合质量标准且价格合理的孟鲁司特钠颗粒。
4.基本研究思路
4.1产品信息调研
4.1.1质量标准（国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20090135）
项目 | 检查方法 | 规定标准 |
性状 | 目视法 | 白色、粗糙颗粒 |
鉴别 | (1)HPLC法 （2）紫外-可见分光光度法 | （1）供试品溶液主成分峰的保留时间应与对照品溶液主成分峰的保留时间一致。 （2）供试品溶液的紫外吸收光谱应与对照品溶液的紫外吸收光谱一致 |
有关物质 | HPLC法 | 以峰面积按孟鲁司特计算各降解物的含量： 亚砜≤1.0%； 顺式异构体≤0.1%； 酮基甲醇≤0.1%； 其他单个杂质≤0.1%； 总杂质含量≤1.2%。 |
含量均匀度 | HPLC法 | 按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.764，即得每袋的含量，应符合规定 |
溶出度 | 桨法、HPLC法 | 限度应为标示量的80%，应符合规定 |
水分 | 水分测定法-甲苯法 | 含水分≤0.5% |
粒度 | 粒度测定法 | 不能通过2号筛（850μm）与能通过9号筛（75μm）的总和不得超过供试量的10.0% |
其他 | \ | 应符合颗粒剂项下有关的各项规定 |
含量测定 | HPLC法 | 取0.1%对照品溶液20ml进样，孟鲁司特峰的信噪比不低于 10（或信噪比大于3，但3针进样的RSD应小于25%）； 取系统适用性溶液20ml进样，孟鲁司特峰的保留时间约为14分钟，降解产物亚砜、酮基甲醇、顺式异构体的相对保留时间分别约为0.45、0.71、0.92，顺式异构体与孟鲁司特的分离度应不低于1.5; 取对照品溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%; 主峰的理论板数应不低于5000; 主峰的拖尾因子应不大于2.5。 |
4.1.2工艺处方
参考B唐的孟鲁司特钠颗粒制剂专利(授权公告号CN100591329C 2010-02-24)，列出专利处方工艺：
处方：
孟鲁司特钠
甘露醇（Pearlitol SD200）
羟丙基纤维素 LF NF
净化水 USP
硬脂酸镁 NF
制袋箔
工艺：
主要包括甘露醇造粒、药物溶液的制备、药物的涂覆/干燥、过筛、润滑、再混合，小袋包装等过程。
采用的喷干的甘露醇（球形）占95%-98%，主成分按计算，占0.4%-5%，粘合剂选择为羟丙基纤维素，润滑剂选择为硬脂酸镁。工艺将粘合剂采用流化床造粒方法喷到甘露醇上，再将药物的水溶液喷到上述甘露醇上，筛选小于850μm的颗粒与润滑剂混合均匀，分包装（0.5g：4mg）[10]。
4.2处方筛选
4.2.1原料药的质量检验
包括性状、粒度、晶型、熔点、水溶性、吸湿性、PKa、BCS分类、生物学特性等。
4.2.2参比制剂的研究
查询FDA官网，选择参比制剂为默克公司生产的孟鲁司特钠颗粒剂，商品名为顺尔宁，新药申请号为021409。有效期为24个月。
Ⅰ参比制剂的全检；
Ⅱ四条溶出曲线的考察。
4.2.3辅料的种类、用量研究
辅料种类选择依据：摘选dailymed网站上孟鲁司特钠颗粒剂说明书中一段话The oral granule formulation contains the following inactive ingredients: mannitol, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate.即孟鲁司特钠口服颗粒制剂含有以下非活性成分：甘露醇、羟丙基纤维素、硬脂酸镁。因此，根据参比制剂说明书中列出的辅料分析可得，参比制剂选用甘露醇为稀释剂、羟丙基纤维素黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。为了降低原辅料相容性的风险和体外溶出情况的一致性，确定与参比制剂一致的辅料种类。将辅料种类及用量依据列表如下：
辅料种类 | FDA最大用量 | 作用分析 |
甘露醇 | 484.2MG | 稀释剂 |
羟丙基纤维素 | 2.5MG | 黏合剂 |
硬脂酸镁 | 4MG | 润滑剂 |
4.2.4辅料相容性实验
①考察口服固体制剂与辅料相容性时，若辅料用量较大(如稀释剂等)，主药与辅料以1︰5 混合，若辅料用量较小(如润滑剂等)，可按主药辅料比20︰1 混合。为了快速、显著地发现药物与辅料的相互作用，试验中多提高辅料比例，放大其对处方的影响，使相容性试验的结果更具有预测性[11]。
②相容性试验的条件
参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法。
影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。
重点考察：性状、含量、粒度、有关物质、溶化性、水分、包装物吸附量[12] 。
4.3工艺筛选
4.3.1处方用量的筛选
主要是对羟丙基纤维素、硬脂酸镁用量的考察。
羟丙基纤维素：在片剂黏合剂中浓度一般为2%~6%；
硬脂酸镁：作为润滑剂，可选用最佳用量为0.3%~1%。
4.3.2制备工艺的初步确定
考虑自身生产条件和设备，确定制备工艺。
4.3.3工艺筛选
包括制粒方法、筛网目数的选择、润湿剂种类、干燥温度的选择等。
4.4初步验证工艺
4.4.1确定处方工艺
根据制剂的外观、性状、粒度，溶出曲线与参比制剂的一致性等情况，初步确定处方工艺；
4.4.2三批小试
Ⅰ溶出条件的建立
溶出介质的选择：孟鲁司特钠片在0.2％十二烷基硫酸钠（SDS）-水中的溶出度较好
转速的选择：转速为50 r/min
取样时间的选择：孟鲁司特钠片在30 min溶出度可达80％以上，因此取样时间为30min[13]
Ⅱ具体操作
避光操作，在72小时内进行测定。取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法测定，经15分钟时，取溶液约15ml滤过，弃去初滤液10ml，精密量取续滤液25μl，照含量均匀度项下的色谱条件测定; 另取孟鲁司特二环己胺盐对照品约30mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加甲醇约80ml，超声10分钟使溶解，放至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置100ml棕色量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算出每袋的溶出量。限度应为标示量的80%，应符合规定[14]。
4.4.3样品检验
结语
本文对孟鲁司特钠的基本信息、药理作用、课题所要研究的思路以及溶出条件等方面做了介绍。课题研究思路是根据《质量源于设计在非专利药申请（ANDA）中的应用：缓释制剂》确定的。本课题旨在研究孟鲁司特钠颗粒剂的处方工艺，对主成分孟鲁司特钠的理化性质等进行处方前研究，摸索出符合生产需求的处方工艺。除了检查本品在体外溶出曲线与原研药品体外溶出的一致性，因孟鲁司特钠在本品中含量低，故需检测其含量均匀度。此外，由于孟鲁司特钠对光、高温、高湿均不稳定（易吸湿），故其对工艺要求高，操作需避光，湿法制粒的话烘干温度不宜过高，且需要避光和防潮保存。这些要求将会对企业生产带来不便。
参考文献
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[14]JX20090135，国家食品药品监督管理局进口药品注册标准
3. 设计方案和技术路线
1.查阅文献并做出总结，对本研究课题有基本认识；
2.研究原料药的物理、化学、生物学性质（包括性状、晶型、粒度、吸湿性、水溶性、稳定性、PKa、BCS分类等）；
3.辅料的研究：根据参比制剂确定辅料种类，辅料用量以及辅料之间的相容性；
4. 工作计划
（一）、准备阶段（2022年1月2022年2月）
1、确定选题，制定课题研究方案，完成课题方案的开始实践论证
2、查阅文献，了解孟鲁司特钠颗粒剂的发展背景和现状，参比制剂的选择以及其理化性质、药理作用、药代动力学等信息；
5. 难点与创新点
经调研发现，本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗，在治疗哮喘方面有着很大的市场潜力。
因此，选择孟鲁司特钠作为本次论文选题有着非常重要的现实意义。
而且，孟鲁司特钠本身一些性质限制了其临床应用。
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