头孢地尼颗粒的处方研究开题报告

开 题 报 告

项目名称：头孢地尼颗粒

规 格：50mg、25mg

注册分类：化药6类(补充申请)

适 应 症：细菌感染

报 告 人：钱欢

1、药品基本概况

名称：头孢地尼颗粒

英文名：CefdinirGranules

结构式：

分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂

分子量：395.42

适应症：

对头孢地尼敏感的葡萄球菌属﹑链球菌属﹑肺炎球菌﹑莫拉（布兰汉）卡他莫拉菌、大肠杆菌﹑克雷伯氏菌﹑变形杆菌﹑流感杆菌等菌株所引起的下列感染：浅表皮肤感染，深层皮肤感染，淋巴管炎，淋巴结炎，慢性脓皮病，咽喉炎，扁桃体炎，急性支气管炎，肺炎，膀胱炎，肾盂肾炎，中耳炎，副鼻窦火焰，猩红热[1]。

用法用量：成人服用的常规剂量为一次2包（100mg效价），一日3次，儿童服用的常规剂量为每日9～18mg（效价）/kg，分3次口服。可依年龄、症状进行适量增减。

抗菌作用：对革兰氏性阳性菌和革兰阴性菌有广围的抗菌谱，特别是对革兰氏阳性菌中的葡萄球菌属链球菌属等，本品与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，对葡萄球菌的抗菌活性最强，其作用方式是杀菌性的。对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点。

作用机制：阻止细胞壁的合成，其作用点因菌种而异，对青霉素结合蛋白（PBP）的1（1a,1bs）23位亲和性强[2]。

2、上市情况

头孢地尼是日本藤泽公司（现并为安斯泰来制药株式会社-Astellas Toyama Co., Ltd. Takaoka Plant）在1988年研制开发的第三代口服头孢菌素，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon。1997 年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市。上市剂型有胶囊、分散片、片剂、颗粒剂[3]。

2002年头孢地尼颗粒剂获得进口，规格50mg。目前国内19家企业该剂型均在审，最早由山东罗欣药业股份有限公司于2006年仿制，2008年复审未通过，现于2011年9月开始重新审评，国内尚未批准厂家上市生产。

国内已批准的原料药厂家有浙江永宁药业股份有限公司、江苏豪森药业股份有限公司、天津医药集团津康制药有限公司等8家国产企业，另有从日本、印度、奥地利进口的原料药。

3、知识产权状况

2001年6月1日，日本藤泽药品工业株式会社的头孢地尼胶囊和头孢地尼细粒获得了我国的药品行政保护，2006年7月保护到期。本品药物、剂型、用途没有知识产权纠纷[4]。

4、原研药情况

商品名：全泽复

规格：50mg6包/盒、50mg9包/盒；（主药含量10%）

生产厂家：Astellas Toyama Co., Ltd. Takaoka Plant；

分装企业：广州白云山光华制药股份有限公司[A1]；

注册证号：国药准字H20110060；

处方辅料组成：蔗糖，羟丙基纤维素，黄蓍胶粉末，香料，香草醛，丙二醇，阿拉伯胶，糊精，水合二氧化硅，红色102号。

5、其他背景

2004年头孢地尼进入国家医保目录乙类用药，颗粒剂仅限于儿童使用或限于序贯疗法。

儿童服用的常规剂量为每日9～18mg/kg，分3次口服。对早产儿﹑新生儿的用药安全性尚未确立[5]。

日本有10家企业生产头孢地尼颗粒剂，最小包装为50mg/包。

二、注册分类

按照《药品注册管理办法》规定，本品（50mg）注册分类属于化学药品6类，25mg不符合仿制药品条例，可以以后做补充申请形式申报。

三、市场背景与市场预计

迄今，国内儿童专用药品市场与刚性需求的差距仍然较大，儿童专用药品剂型较少。一方面，儿童用药剂量比较小，处方设计、生产工艺相对复杂，生产周期长，对剂型的要求更高，需要开发口崩片、咀嚼片等剂型，对辅料的要求也很高。但儿童对口味的需求又有特殊调整，制药生产成本较高，经营商效益低仍是主要根源。另一方面，儿童药物临床试验进展迟缓，按我国现行GCP要求[6]，儿童作为药物研究的受试者，必须征得其法定监护人的同意并签署知情同意书，当儿童能做出决定时，还必须征得其本人的同意，多数抗感染药物对体重过低的早产儿、新生儿的用药安全性尚未确立，尤其对不足6个月婴儿的相关安全性资料极少。现阶段，临床试验对儿童的伦理学要求越来越高，试验规范性要求趋严，导致儿童药物临床试验难度加大[7]。

我国现有0～14岁儿童约2.22亿人，是一个拥有巨大药品需求的群体，儿童用药市场蕴藏着较大空间，且具有增长迅速、潜力巨大、备受关注的特点。2014年5月30日，国家卫生计生委、国家发展改革委等六部门联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》，对保障儿童用药提出了包括加快申报审评，促进研发创制；加强政策扶持，保障生产供应等六项意见[8]。

目前，儿童临床使用的抗生素专用药物主要是口服制剂，其中，颗粒剂、干混悬剂、混悬剂、泡腾片、分散片、咀嚼片占据较大比重[9]。2013年3月12日，FDA对已上市20余年的阿奇霉素发布了可能引发心脏活动异常变化，或导致潜在性致命心律不齐的警告，从而使儿童抗感染药物主要集中在青霉素、半合成青霉素、头孢菌素和中成药等安全性较高的品类[10]。

数据显示，儿童常见病中居于前三位的是呼吸系统、消化系统和传染性疾病，其用药比重占据儿童用药总体市场的88%[11]。据米内网数据，近两年，我国儿童用药销售额将继续保持年均两位数以上的增长速度，2013年，限药品说明书标明儿童使用用法的药品销售额已近500亿元，预计到2015年将达到670多亿元。2013年，国内城市样本医院头孢类药物用药金额为61.17亿元，其中，注射剂药物占据了84.66%，口服制剂占据15.34%，儿童专用头孢类口服药物占口服头孢制剂的30%左右，用药金额大约在5亿元左右，而放大后测算，将达数十亿元的市场规模。居前五位的口服头孢类药物是头孢地尼、头孢克肟、头孢克洛、头孢丙烯和头孢呋辛酯[12]。随着国家对抗生素临床合理应用的引导以及国家医疗保障体系的不断完善，头孢地尼口服类抗生素仍然具有较高的成长性。（图表见下）

四、研究计划

1、课题的难点、重点

原料的理化性质光湿热稳定性差（4个降解产物），因此颗粒剂的制备工艺不宜采用湿法制粒；同时原料溶解性差，在开发制备工艺时需要保证颗粒的溶出度[13]。

注备：全泽复颗粒剂的进口标准（标准号JX20000534）检查项目为水份和含量。颗粒剂标准（JP16）溶出度（HPLC，介质为pH6.8缓冲液）、含量；胶囊片标准(ChP)-有关物质、含量、溶出度（UV, 稀盐酸24→1000）等。原料在pH1.2盐酸缓冲液中的溶解度为1.94mg/mL、pH6.8磷酸盐缓冲液中5.03mg/mL。

2、处方工艺设计

拟用工艺：根据相关文献，本品可采用挤出滚圆、沸腾干燥、湿法制粒、干法制粒、固体分散体等工艺，结合原料理化性质以及我公司车间设备，预采用干法制粒。

拟用辅料：

甜味剂：蔗糖、木糖醇、阿司巴坦、甜菊素

填充剂：糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素

崩解剂：羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮

粘合剂：黄蓍胶、黄原胶、明胶、泊洛沙姆、阿拉伯胶 、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮

增塑剂、稳定剂：丙二醇

助流剂：微粉硅胶、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁

着色剂：胭脂红、三氧化二铁等

芳香剂：香草醛、香兰素等香料

其他：乙醇、十二烷基硫酸钠等

本品50mg规格的颗粒主药含量暂定10%，即颗粒重0.5g/包。

3、研究计划

时间进度计划：

4、研究投入

原料用量:

物料/资金：

参考文献：

[1] 刘国洪. 头孢地尼分散片的研究[D]. 广州中医药大学 2011

[2] 张新萍. 头孢地尼分散片健康人体药动学和相对生物利用度研究[D]. 郑州大学 2006

[3] 罗志娟,王栋,孔令全. 头孢地尼颗粒治疗儿童轻、中度社区获得性细菌性肺炎的临床疗效[J]. 齐齐哈尔医学院学报. 2008(08)

[4] 江兴堂,杜艳萍,邓丽平. 头孢地尼和头孢克洛治疗社区获得性轻中度细菌性肺炎的对照研究[J]. 中华医学杂志. 2004(22)

[5] 张明发,辛海涛.头孢地尼的临床应用评价[J]. 中国医院用药评价与分析. 2004(05)

[6] 陈慧中. 头孢地尼药理和临床应用的研究进展[J]. 中国实用儿科杂志. 2004(04)

[7] 邹雪飞,邢松岩.头孢地尼的合成[J]. 黑龙江医药.2002(03)

[8] 周永健,边颖,蔡毅. 第三代口服头孢菌素头孢地尼[J]. 天津药学. 2003(02)

[9] 傅得兴. 头孢地尼的药理及临床应用[J]. 中国全科医学. 2004(17)

[10] 张明发,辛海涛. 头孢地尼的临床应用评价[J]. 中国医院用药评价与分析. 2004(05)

[11] 刘琳,卢亚兰,杜娟. 头孢地尼对细菌感染小鼠的体内抗菌作用[J]. 中国医院用药评价与分析. 2014(02)

[12] 林燕. 头孢地尼的国内外临床应用进展[J]. 中国药房. 2010(04)

[13] 张慧琳,侯杰,陈旭岩,朱学俊,李晓晶,谭伟,王爱平,肖永红,曹爱中,辛小娟,陈海,李德天,马成林,刘勇,何礼贤,王葆青.头孢地尼与头孢特伦多中心随机对照临床研究[J]. 中国抗生素杂志. 2003(09)