1. 研究目的与意义
内容： 以SCR-3129[3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑]为例，探究气相顶空法测定原料药溶剂残留的相关技术条件和试验方法，以及对方法学验证的相关参数的评估，如线性关系、分离度、回收率、稳定性等。
意义： 技术效益 以中华人民共和国药典为主，相关外国药典为辅，在现有的技术基础上，利用气相色谱法，用外标法或者内标法为指导，寻找出一个能够快速准确的进行原料药溶剂残留的检测方法，提高溶剂残留检测技术。
经济效益 通过本课题的研究，有助于寻找到一个更快更准确的测定原料药溶剂残留的方法，将这个方法规范化，将会大幅多提高药物的检测效率，省下了大量的人力物力，节约时间，降低药物研发的成本，对医药企业和消费者来说，都有非常积极的效果。
2. 文献综述
气相色谱法测定原料药SCR-3129溶剂残留综述
摘 要：人类的生命健康与药品密不可分，因此，保证药品的安全性和可靠性。随着人类科学技术的能力不断进步，药品开发及生产的各个环节都得到了严格控制及研究，发现在药品的原料药或辅料生产环节以及在制剂制备过程中使用了一类在工艺过程中无法完全清除，并且对人体有一定的毒害性的溶剂，统称为残留溶剂；此类溶剂受到了全世界药品安全相关组织的高度重视，在1997年，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起的人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)颁发了关于药品中溶剂残留量控制的指导原(ICHQ3C)，规定了69种有机残留溶剂及其检测限度；而我国药典从1995年开始就有相关残留溶剂的检测规定。之后，为了与世界卫生组织接轨，在2005版中国药典里关于残留溶剂测定法的规定已基本与ICH相关规定一致，现行的2010版药典在2005版的基础上更加完善了相关规定，并且对残留溶剂的限度要求越来越严格，例如，在2005版药典里，第二类溶剂N．甲基吡咯烷酮的限度为0.484％，而在201 0版药典里已修改为0.053％。由此可以看出，对于残留溶剂的检测是一项意义重大的药品质量控制工作，而该领域的相关研究也是最近几年来非常热门的研究方向之一。气相色谱法是我国药典及ICH一致规定的残留溶剂检测方法，然后，根据药品及残留溶剂的不同物理化学性质，在样品前处理上做不同的处理来使检测方法最优化，目前使用的前处理方法主要有直接进样方法、顶空进样法，而顶空进样法又分为静态顶空，动态顶空以及顶空固相微萃取，不同进样法之间各有优劣，因此在检测残留溶剂时应做好色谱条件的优化，获取最佳选择。关键词：气相顶空法；溶剂残留；检测方法；方法学验证、应用。 1、国外药典规定及有关研究的综述 1.1英国药典1998年版残留溶剂(Appendix VIII L,Resid-ual Solv ents)项下收载了7种有机溶剂:乙腈、氯仿、苯、1,4二氧六环、二氯甲烷、吡啶和三氯乙烯。在英国药典2000年版残留溶项［4］下,已将 ICH规定的第1、2、3类溶剂全部收入。采用2个系统( SystemA ,SystemB),毛细管柱,顶空进样进行测定。按外标法进行计算,SystemA和SystemB所要求的峰的分离度应≥ 1,对照品溶液及供试品溶液连续进样3次的相对标准差(RSD)≤15%。1.2 美国药典第24版中有机挥发性杂质(Chemical Tests 467, Organic Volatile Impurities) 项下［5］收载了5种必须控制的有机溶剂:苯、氯仿、1, 4-二氧六环、二氯甲烷和三氯乙烯。采用气相色谱法测定,氢火焰离子化检测器(FID ),毛细管柱,进样方式为溶液直接进样或顶空进样。按外标法进行计算 ,各成分峰的分离度应≥1,连续进样时,各成分色谱峰面积的相对标准差(RSD)≤15%。2、中国药典2010版关于残留溶剂的检测相关规定 根据中华人民共和国药典2010版第二部附录ⅧP 残留溶剂测定法的有关规定，采用气相色谱法进行测定，色谱柱根据其极性条件，选择非极性毛细管柱、极性毛细管柱、中极性毛细管柱、弱极性毛细管柱或者选择以直径为0.18~0.25mm的二乙烯基-乙基乙烯苯型高分子多空小球或其他适宜的填充材料作为固定相。测定法可采用第一法、第二法、第三法。以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得的待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得的待测物峰面积的RSD应不大于10%。3、残留溶剂的方法学验证有机残留溶剂的测定也归属于样品纯度检测范畴，无论采用哪种方法对其进行检测，都需要做方法学验证实验，以证明该方法的合理性以及可行性。以气相色谱法为例，该方法考察的要点主要有专属性考察、检测限、定量限的测定、线性范围的研究、准确度考察、精密度考察和系统适用性试验[6 ]。4、残留溶剂检测方法干燥失重法是早期用来测定药品中残留溶剂的常见方法，这种方法是利用在加热过程中样品质量的变化来测定残留溶剂的含量。它最大的缺点就是专属性不强，样品质量的变化只能反应总体的残留溶剂量，而不能反应某一具体残留溶剂的含量，并且药品中的水分也会对测定结果产生很大的干扰。之后，人们利用分光光度法来测定药品中的残留溶剂，它的原理是利用特定溶剂与特定化学试剂的反应来测定残留溶剂。这种方法专属性尚可，但灵敏度不高。随着色谱技术的发展，如今气相色谱法已经取代了上述方法来检测药品中的残留溶剂；气相色谱法能分离大量的挥发性组分，通过各组分的保留时间进行定性；当使用了合适的检测器时，方法的检测灵敏度能达到ppm的级别。氢火焰离子化检测器(FID)是有机残留溶剂检测运用最广泛的检测器，而电子捕获检测器(ECD)只适合卤代化合物的检测。此外，氢火焰离子化检测广受欢迎的原因还在于它的高灵敏度、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析。5、顶空气相色谱法的分类及影响顶空进样法的因素顶空分析早于1939年已显露雏形。而后由于气相色谱法的诞生，二者有效结合成就了现代顶空气相色谱法。到1958年，报道了顶空气相色谱法作为一种独立的样品处理技术和气相色谱联用对挥发物和半挥发物进行分析［13］。随着气相色谱分析方法的不断更新和发展，现代顶空分析法已形成一个相对较为完善的分析体系。主要分为三类：静态顶空分析［14］（static headspace analysis)、动态顶空分析或称为吹扫捕集［15］(dynamicheadspace analysis or purge and trap analysis)、顶空-固相微萃取［16］(headspace solid．phase microextracion analysis)在顶空进样分析方法中，顶空进样的萃取条件是影响其分析结果的最主要的因素。因此在这一小节，将主要讨论不同萃取条件对顶空进样法的影响（样品量，平衡温度，平衡时间等）。6、有机溶剂残留的测定在药物分析中的应用目前,随着科学技术的进步,国内外陆续有大量的新药上市。为保证用药安全,各国对新药在研究过程中的质量控制均有严格的规定,其中规定药物原料或制剂中有机溶剂残留量 必须进行检查。国内关于有机溶剂残留量分析的报道日益增多,多采用气相色谱法测定有机溶剂残留量,按进样方式的不同,可分为溶液直接进样法及顶空进样法;按所使用色谱柱的 类型,可分为填充柱测定及石英毛细管柱测定。顶空进样法一般用于测定低沸点(沸点在100℃以下)的残留溶剂,其优点是可以使其气化后进样,气化的残留有机溶剂的浓度与溶液中相比有很大增加。进样室在较低温度下操作,可避免组分分解。顶空进样可相对地减少用于溶解样品的沸点较高的溶剂(如二甲亚砜、二甲基甲酰胺)的进样量［17］,缩短分析时间,但对溶剂的纯度要求较高,尤其不能含有低沸点的杂质 ,否则会严重干扰测定。顶空进样可减少样品本身可能 对色谱系统带来的干扰或严重污染。采用自动的顶空进样器进样,外标法计算,样品的重现性较好。
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3. 设计方案和技术路线
1、按照2010年版《中国药典》所规定的溶剂残留的检测方法。 实验方法：气相色谱法 1.1色谱条件：色谱柱的选择；系统适应性试验；检测方法的选择等相关方法。 1.2 系统适应性试验：1.2.1 色谱柱的理论塔板数（n）：评价色谱柱的分离效能，详情参考中国药典2010版。 1.2.2 分离度（R）
1.2.3 重复性：用于评价连续进样中，色谱系统响应值的重复性能。 1.2.4 拖尾因子（T） 用于评价色谱峰的对称性。T值应该在0.95~1.05之间。2.方法学考察：有机残留溶剂的测定也归属于样品纯度检测范畴，无论采用哪种方法对其进行检测，都需要做方法学验证实验，以证明该方法的合理性以及可行性。以气相色谱法为例，该方法考察的要点主要有专属性考察、检测限、定量限的测定、线性范围的研究、准确度考察、精密度考察和系统适用性试验。
4. 工作计划
1-2月：完成文献资料的搜集和查阅，完成单因素及正交试验。
3月：色谱实验验证，及开题报告的完成，药分实验预试。
4月：完成分析试验。
5. 难点与创新点
1.本试验方案，采用标准的溶剂残留的检测方法，实验结果更有科学性2.本试验采用顶空法与气相色谱相结合，同时采用程序升温的方法，能够减少试验过程中的误差，实验结果更可靠。
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