1. 研究目的与意义
研究内容：
本研究利用ADE Trigger Tool（药品不良事件触发工具），结合医院实际用药情况，筛选并优化药品不良事件（Adverse drug event，以下简称ADE）触发信号，并针对ADE触发信号，回顾性研究此期间出院病人的不良事件发生情况，计算出医院实际药品不良事件发生率，根据医院实际情况优化ADE Trigger Tool。
意义：
2. 文献综述
药品不良事件监测研究现状综述
（冯嘉幸，南京中医药大学，210046）
摘 要：1950年至今，世界医药发展取得了巨大进步，研究出的新药已经达到数万种。但是因为某些客观条件的存在和影响，我们很难彻底地避免药品不良事件的发生。为了保证人类生存质量，药品不良事件现在已经成为一个需要全球提高关注和投入更多精力研究的问题。本文针对药品不良事件的监测研究现状，对一些文献进行了综述，希望能为相关的研究者提供一定的参考价值。
关键词：不良反应；监测体系；触发信号；全面触发工具；研究进展
二十世纪中期至今，世界科技水平飞速发展，医药研究也取得了非常大的成就，光研究出的新药就已达数万种。尽管药品的研究从研发到生产均有非常严格的规定和要求，但人类仍无法完全避免药品不良事件的发生。随着人们对生活质量和健康水平的要求的日益增加，药品不良事件已经成为一个需要全世界关注亟待解决的问题。
1.药品不良事件
1.1 定义
药品的定义是指用来诊断、治疗及预防疾病的特殊商品。合理用药能够使患者得到最大化的理想治疗效果。但在用药过程中常有药品不良事件（Adverse drug event，简称ADE）的发生。ADE是指患者或临床试验受试者使用药品后出现的不良医学事件。ADE是一个非常普遍的临床药学现象，成因非常复杂，它并不一定是由于药物治疗效果而产生的，所以通常在临床上，ADE的原因和责任追究很难定位到某一个原因或某一个人[1]。在所有ADE中，药品不良反应（Adverse drug reaction，简称ADR）最为常见[2]。
1.2 分级
盛红彬等人[3]通过研究将ADR伤害等级由重到轻分为1-10级，1级为患者死亡，10级为患者受到最轻微伤害。此分级并没有充分考虑到ADR伤害对患者活动和社会参与度的影响,存在一定的局限性。边原等人[4]将美国国家用药差错报告及预防协调委员会（National Coordinating Council for Medication ErrorReporting and Prevention，简称NCC MERP）制定的分级系统[5]和合理用药国际网络（Internationgal Network for Rational Use of Drugs，简称INRUD）中国中心组临床安全用药监测网的用药错误报表的错误分级[6]与前者相结合，总结出了六个层级：（1）轻微伤害，患者无需住院，可自行恢复；（2）中度伤害，患者需要接受1-3天的治疗或延长原住院时间1-7天才可恢复；（3）较重伤害，延长患者本身住院治疗的时间七天以上；（4）严重伤害，造成患者器官永久不可恢复性损害但不会危及生命，无需医学支持即可生存；（5）特别严重伤害，对器官造成永久损害，需要医学技术支持才能生存；（6）死亡。
1.3 分型方法
根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。
A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。
B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。
C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。
除了常用的分型方法，徐蜀远等人[7]研究出新的分型方法，将药品不良反应分为A、B、C、D、E、F、G、H和U九类，这里不再赘述。
2 药品不良事件造成的重大危害
自青霉素研发成功以来，每年研制出的新药数以万计，挽救了许多人的生命。但是，有些药物挽救人类生命的同时，也有不同程度的副作用。二十世纪五十年代，美国发现孕期妇女服用己烯雌酚会导致其女阴道腺癌的发生。随后西方国家又发现孕期妇女服用反应停（即沙利度胺）会导致胎儿发生海豹肢畸形症状[8]。1970年，日本医学家发现喹碘方会导致亚急性脊髓视神经病。这样的例子还有很多，每一个例子都告诉我们，药品不良反应甚至会夺去人类宝贵的生命。
根据WHO统计，全球每年约10%-20%住院患者发生药品不良反应，0.3%-5%的患者因此而延长住院时间，0.24%-2.9%的患者因严重不良反应而死亡。可见，我们必须立刻采取措施针对药品不良事件的发生。
3 国外药品不良事件监测研究现状
国外医疗机构重视药品不良反应主动监测工作，除对某个特定药品进行集中监测外，亦尝试借助信息技术提取检验指标如肝功能、肾功能等数据，对住院患者药品不良事件进行主动监测和评估。
如美国：由美国FDA、学术界、数据所有者、药企共同参与，美国国立卫生研究院资助的ADR 主动监测网络研究公私合作计划医疗结果观测合作项目（Observational MedicalOutcomes Partnership，简称OMOP）是国际上最为重要的ADR主动监测系统。其目的是建立基于现有观察性数据库的全国性的药品安全主动监测网络，并提供数据结构模型、管理标准和方法学参考[9]。
英国处方事件监测数据库（简称PEM）通过处方计价局（简称PPA）通过绿卡和黄卡系统收集药物ADE 事件。PEM组对从1982年实施处方监督事件起至1996年3月所收集到的4587份不良反应事件报告进行了评价，发现绿卡报告数4211份，其中严重的ADR51份，占1％；黄卡报告数376份，其中严重的ADR 27份，占7％。对黄卡数据库进行评价发现15种药品与481个信号[10]。
关于药品不良反应监测信号，早在2003年JD Rozich等人[11]就提出药品不良事件触发工具（ADE Trigger Tool），他们以苯海拉明、维生素K等24个触发事件为工具，在大型学术中心和社区医院中探测不良反应事件，并对确认的不良反应进行分级统计，结果表明，与传统报告方法相比，采用此方法可增加ADE检出率约50倍。2004年，医疗保健研究所（the Institute forHealthcare Improvement, 简称IHI）正式将该方法列为特异性识别药品不良事件工具[12]。2009年，IHI正式研发完成并推出了全球触发工具（Global trigger tool，简称GTT）[4]。此触发工具利用触发信号对病历中的不良反应发生情况进行定位，提高了病历审查的效率。全球触发工具中的信号除了有药物不良事件外，还包括其他任何与治疗相关的有害或意外的事件。此触发工具一共包括六大部分，药物治疗部分是其中之一，共罗列了19个触发信号（其中12个为触发药物）（见表一）与药品不良事件发生有关[13]。此后，国外陆续有多篇文献报道了运用此方法进行药品不良事件监测。
表一：监测不良反应的19项触发器与其释义
IHI标准 | ||
触发器 | 释义 | |
T1苯海拉明 | 解救药物或输血造成的过敏反应 | |
T2维生素K | 解救华法林药物过量导致的出血 | |
T3氟马西尼 | 解救镇静药物导致严重低血压和镇静时间过长 | |
T4止吐药 | 解救因手术、化疗或使用药物造成的呕吐症状 | |
T5纳洛酮 | 解救阿片类药物中毒 | |
T6止泻药 | 解救抗生素相关腹泻 | |
T7聚苯乙烯钠 | 解救使用药物引起的高钾血症或电解质紊乱 | |
T8血糖 | 使用胰岛素或引起血糖降低的药物 | |
T9难辨梭状芽孢杆菌阳性的粪便 | 使用头孢菌素治疗导致的不良反应出现 | |
T10 凝血酶原激酶时间>100sec | 使用肝素过量 | |
T11 国际标准化比值>6 | 使用华法林过量 | |
T12 白细胞计数3 | 使用致白细胞减少药物 | |
T13 血小板计数3 | 使用致血小板减少药物 | |
T14 地高辛浓度>2ng/ml | 使用地高辛过量 | |
T15 血肌酐升高 | 使用致急性肾损伤的药物 | |
T16 过度镇静，嗜睡，跌倒 | 使用降压、镇静催眠药等类药物 | |
T17 皮疹 | 使用易引起皮肤反应的药物 | |
T18 突然停药 | 患者出现不良事件停药控制或因突然停药导致不良事件出现 | |
T19 转为更高一级护理 | 患者出现不良事件导致病情加重 |
DA Kennerly[14]等人使用全球触发工具检测了2007-2011年间某大型医院的不良反应情况，共抽取了9017位患者的病历，发现不良事件2129例，其中E型不良反应1348例，通过医学专家鉴定后，发现其中70.8%是可以预防的。这相比自愿呈报系统，大大的提高了不良反应的发现率，也发现了许多呈报系统无法反映的可预防的不良反应。
4 我国药品不良事件监测研究现状
自21世纪初以来，我国已初步建立了不良事件监测的法规体系、组织体系和技术体系。监测中心提出全国ADR监测技术工作的主要任务是：依托法规、组织、技术三个体系，建立完善报告、评价、服务三个体系，明确了我国ADR监测的努力方向，我国ADR监测工作正由起步阶段进入快速发展阶段[15]。
统计结果表明，我国80%的药品不良反应报告来自于医疗机构，可见，医疗机构作为药品使用环节的主要部分已成为药品安全防范、发现与处置的关键点，其数据源的质量将直接影响到药品不良反应信号的产生和药物警戒水平[16]。目前，国内许多大型医院尤其是三甲医院引进了医院信息管理系统（Hospital Information System，简称HIS）。计算机技术的引进，极大地提高了不良反应监测工作的效率，一定程度上减少了不良事件的发生。但我国主要采用的是医务人员自发呈报系统（spontaneous reporting system，简称SRS），主要依赖于医务人员在医疗工作中发现药品不良反应后填写报告并上报。医务人员的自觉性是主要因素，所以此系统上报率很低，并且质量不高，具有滞后性，很少有新发现的严重的ADR报告。
为了寻找更适应我国现状的监测方法，许多学者进行了大量研究。如：
蔡乐等人[17]调取2009-2013年解放军药品不良反应监测中心数据库中抗感染药相关肝损伤报告，对患者的年龄、性别、引发ADR的药物类别与品种进行分析，并通过比例报告比法、报告比值比法、英国药品和保健产品管理局的综合标准法和贝叶斯可信区间递进神经网络法4种数据挖掘方法检测抗感染药相关肝损伤风险信号，发现抗结核药和抗真菌药可能是引发抗感染药相关肝损伤的主要药物。
王连心等人[18]基于自发呈报系统结合大型医院集中监测数据对参麦注射液进行不良反应监测研究。研究发现，2005-2012年，4220例自发呈报数据中严重药品不良反应约占10.19%，32358例医院集中监测数据中，不良反应发生率约占0.093%。
卢鹏飞等[19]对我国不良反应监测中心中2009-2012年参多酚酸盐进行不良反应监测，使用比例报告比值比法（简称PRR）和贝叶斯可信传播神经网络法(简称BCPNN)对其进行统计分析，发现不良反应信号预警效果比较理想。
目前，我国对于ADR信号的挖掘工作依然停留在二维统计和人工浏览的基础上，国内常用的信号检测方法并不能解决药物警戒信号挖掘中的所有问题。如何进一步完善SRS相关数据库、挖掘潜在数据信息、评估药物风险、对上市后药品的安全性进行再评价，引入高灵敏度、高特异度且结果相对稳定的新方法是非常必要的。[20]
5 展望
现代医学发展迅速，我国的医疗水平已经处于世界领先水平，但对于不良事件，我国还欠缺更加系统的应对和预防措施。要达到理想的全民健康水平，除了完善自身监测体系，引进国外的先进技术也是十分需要的。药品不良反应全面触发工具在国外距离研发成功已经过去了十余年，但在国内的普及程度、重视程度和应用程度还不高。要想降低药品不良事件对国民健康造成的伤害，医疗机构必须结合自身实际，建立更全面更精确的监测体系。
参考文献
[1]朱含涌,韦龙静.药品不良事件的成因与责任研究[J].中国药事,2006,20(10):594-596.
[2]李泽辉,王晓丹,章萍,张秀立.药品不良事件与医院用药安全防范体系的构建[J].中国医院药学杂志,2007,27(5):666-668.
[3]盛红彬,黄登笑,陆逸雁,蒋国华,黄淇敏.药品不良反应伤害分级的初步研究[J].上海交通大学学报(医学版),2009,29(12):1515-1517.
[4]边原,闫峻峰,杜姗,刘心霞,张敏,陈岷,吴越.全面触发工具在药品不良事件分析中的应用[J].中国新药与临床杂志,2015,34(9):726-731.
[5]GRIFFIN FA,RESAR RK.IHI globaltrigger tool for measuring adverse events[M].2nd ed.Cambridge,MA:Institute forHealthcare Improvement,2009:18-29.
[6]INRUD中国中心组.临床安全用药监测网的用药错误报表的错误分级[EB/OL].(2012-05-02)
[7]徐蜀远,李汉彝.药品不良反应分类的新方法[J].国外医药合成药 生化药 制剂分册,2000,20(1):46-47.
[8]刘晓琰,施安国,孙黎.沙利度胺的临床应用进展[J].中国临床药理学杂志,2002,18(3):232-235.
[11]JD Rozich, CR Haraden, RKResar. Adverse drug eventtrigger tool:a practical methodology for measuring medication relatedharm[J].Qual Saf Health Care,2003(12):194-200.
[12]Institute forHealthcare Improvement. IHI trigger tool for measuring adverse events.http://www.ihi.org/knowledge/Pages/Tools/TriggerToolforMeasuringAdverseDrugEvents.aspx. Accessed January 1, 2004.
[13]DA Kennerly,R Kudyakov,B Graca,et al.Characterization ofadverse events detected in a large health care delivery system using anenhanced global trigger tool over a five-year interval[J].Health ServicesResearch,2014,49(5):1407-1425.
[14]Klaeser B,Nitzsche E,Schuller JC,et al.Limited predictivevalue of FDG-PET for response assessment in the preoperative treatment ofesophageal cancer:results of a prospective multi-center trial(SAKK 75/02).
[15]张力,杨晓晖,曹立亚,季绍良.关于我国中药不良反应监测工作现状和发展的思考[J].中国中西医结合杂志,2005,25(7):581-584.
[16]陈超,郭代红,刘皈阳,等.医疗机构药品不良反应监测的优化实践[J].中国药物警戒,2010,7(3):164-168.
[17]蔡乐,朱曼,郭代红,徐元杰,马亮,凡超.基于数据挖掘技术对抗感染药相关肝损伤信号的分析研究[J].药物流行病学杂志,2016,25(2):89-93.
[18]王连心,谢雁鸣,艾青华,宋年斌.参麦注射液上市后临床安全性主动监测与被动监测大数据综合评估[J].中国中药杂志.2015,40(24):4752-4756.
[19]卢鹏飞,向永洋,谢雁鸣,等.基于自发呈报系统丹参多酚酸盐安全信号预警分析[J].中国中药杂志,2013,3,8(18):3003-3005.
[20]李苑雅,张艳,沈爱宗.基于自发呈报系统药品不良反应信号检测方法的研究进展[J].安徽医药,2015,19(7):1233-1236.
3. 设计方案和技术路线
研究方案：
1、参考ADE Trigger Tool，结合实际用药情况，列出可能的信号药物、信号检测指标及临床症状检测信号。
（1）可能的信号药物，如：维生素K（华法林过量信号）、纳洛酮（过度麻醉信号）、苯海拉明、氯雷他定（抗过敏药）、镇静剂、止吐药、止泻药等；
4. 工作计划
目前已完成ADE信号药物、检验信号、临床表现及其他表现的筛选。
2022年7月的出院病历也已随机抽选完毕。
研究进度处于第二阶段：回顾性调研出院病历的ADE发生情况。
5. 难点与创新点
（1）本课题不仅将肝肾功能、血常规等客观检验指标和对症处理药物作为触发信号外，还将患者的临床表现等作为触发信号，较为全面。
（2）本课题根据实际用药情况优化了ADE Trigger Tool，为医院安全用药监测工作作出了一定贡献。
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