1. 研究目的与意义
吡唑并[1,5-A]嘧啶类化合物是由一个吡唑环和一个嘧啶环组成的稠杂环化合物，由于吡唑并[1,5-A]嘧啶分子中同时存在着吡唑和吡啶两类重要的活性单元，因此这两类化合物往往具有很好的生物活性，从而长期以来受到人们的广泛关注。大量含有吡唑和嘧啶单元的化合物应用于医药，农药，生物治疗等重要领域，尤其是在农药领域更加为之受青睐。由于吡唑并[1，5-A]嘧啶类化合物比较容易合成特别是带有各种取代基的毗哇并[1，5-a]嘧啶化合物因此 以这个环系作为骨架广泛用于药物靶标的合成和研制中。如可作为抗焦虑药、降血压药、抗癫痈药、止痛药、肌肉的弛缓药;可以治疗哺乳动物的神经疾病;可被用作促肾上皮质激素受体抗体和环氧酶-2抑制剂。由于吡唑[1,5-A]嘧啶在其取代位置上的选择性较强，可以根据情况合理去规划合成相应的新分子结构还能依旧保持其生物活性。其因此种类繁多，对于未来开发新式药物合成具有非常重要的研究意义，这就是为什么现今各大药物公司都对其进行大规模的深入研究。
作为吡唑并[1,5-A]嘧啶的一重要衍生物，CDK9抑制剂是一种有效的、选择性的口服活性抑制剂，CDK9/细胞周期蛋白 T1 的 IC50 为 6 nM。CDK9抑制剂对 CDK9/细胞周期蛋白 T1 具有选择性，其选择性是其他 CDK 激酶的 gt;50 倍。CDK9抑制剂具有有效的抗肿瘤活性。
2. 课题关键问题和重难点
1、化合物合成路径的设计
该化合物合成路径较长，要使用较少的合成步骤，较为安全以及成本最低的合成方法，以及得到较高产率和较高纯度以及生物活性的产物，对于化合物合成路径的设计则极为重要。
2、产物的纯化
3. 国内外研究现状（文献综述）
吡唑[1，5-A]嘧啶类化合物不仅在医药领域具有非常大的研究价值而受到众多医药巨头所青睐，而且在农药领域也很受青睐，可以通过在其2，3，5，6，7等不同部位的变化，以及改变不同取代基团，来改变其生物活性。
当代有机化学联系着许多前沿领域，诸如农药，医药，生命科学，材料科学以及分子生物学等，而这些领域很多都与杂环化合物紧密相连。杂环化合物的应用性极强，发展极为迅速，深受人们的青睐，已经成为了当代有机化学合成中最为活跃的研究领域之一。杂环化合物的合成，日益趋向于同一分子中含有多种杂原子，由于其生物活性多样，作用机制独特，活性高，残留性低而引起人们的极大兴趣，已经成为了新型肿瘤抑制药物制作的主流方法。新型抑制类药物是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物的双重性。新药分子设计的基本思路必然是要求化学和生物学有机结合的知识体系与基础。从化学角度要考虑化合物分子结构的合理性和合成的可能性。预测其理化性质等等。从生物学的角度要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。这些考虑或者预测都充分利用前人积累的相关经验和知识，并在前任的工作基础上进行大胆的创新。
近十几年来,随着细胞分子生物学、肿瘤生物学及化疗药理学的迅猛发展,人类对肿瘤的认识已经从细胞水平、亚细胞水平进入到分子水平,同时化疗药物针对实体蛮、克剧肿瘤多药耐药,也由传统细胞毒类药物向多环节、新靶点治疗的新型抗癌药物过渡。药物作用的靶点不仅涉及与增殖有关的基因和信号传导,也涉及分化、转移、血管形成和细胞程度性死亡。这些新的靶点有细胞周期、细胞信号传导系统、发呢基转移酶、端粒与端粒酶反义寡核苷酸等。近年来，随着细胞周期调控机制研究的进展,细胞周期调控紊乱在癌症发病中的作用受到人们的重视[1-3]。
4. 研究方案
作为吡唑并[1,5-A]嘧啶的一重要衍生物，CDK9抑制剂是一种有效的、选择性的口服活性抑制剂，CDK9/细胞周期蛋白 T1 的 IC50 为 6 nM。CDK9抑制剂对 CDK9/细胞周期蛋白 T1 具有选择性，其选择性是其他 CDK 激酶的 gt;50 倍。CDK9抑制剂具有有效的抗肿瘤活性。作为口服的CDK9选择性抑制剂，CDK9抑制剂（6小时;0.1-10μM;22Rv1细胞）处理显着减少Ser2和Ser7处RNA Pol II的下游磷酸化，并在Ser5处减少磷酸化。从6小时治疗时间开始，全球雄激素受体（AR）-FL和AR-V蛋白水平显着降低，伴随着磷酸化AR水平（Ser81）的降低[1]。CDK9抑制剂（48-72小时）治疗显示前列腺癌和白血病细胞系的细胞抑制作用。CDK9抑制剂对22Rv1细胞和MV-4-11 AML细胞的GR50分别显示出0.183μM和0.288μM的抗增殖活性。在22Rv1细胞中，CDK9抑制剂迅速下调新生转录，优先消耗短半衰期转录本和AR驱动的致癌程序。CDK9抑制剂（3-30mg / kg;口服;每天;超过21天）即使在高剂量下也具有良好的耐受性，同时显着降低22Rv1人前列腺癌细胞系衍生异种移植（CDX）模型中的肿瘤负荷作为一款重要的口服的CDK9选择性抑制剂，CDK9抑制剂具有对抑制其对应肿瘤癌症的优秀药效，具有非常大的开发研究潜力。
作为吡唑并[1,5-A]嘧啶的一类衍生物，我们可以根据其他文献报道过的合成方法惊醒研究和分析，举一反三。根据上述五大类吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物合成方法，主要合成CDK9抑制剂方法可以选择其中的利用取代1-H-5-氨基吡唑和1，3而酮类化合物进行反应，制得5，7-二烷基吡唑并[1,5-A]嘧啶类化合物的参考方法进行前期的实验方法，如果方法不合适则改用其他合成路径和方法。
5. 工作计划
第一周，完成课题分配，确定毕业设计论文题目《吡唑并[1,5-A]嘧啶衍生物CDK9抑制剂的合成》。
第二周-第三周，查阅相关文献初步确定论文研究思路：对吡唑并[1,5-A]嘧啶骨架的合成进行结构改造，从而提高其生物活性。
第四周，查阅相关国内外文献，撰写开题报告初稿，修改开题报告。
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