1. 研究目的与意义
内分泌干扰物能够影响和扰乱生物机体内源激素的合成、释放、运输、代谢、结合等过程，从而激活或抑制机体分泌系统的正常机能，低剂量即可损伤机体生殖、生长、发育及行为稳定性和调控作用的外源性化学物质。近几年来，在环境中、食物内、鱼体内、人体尿样、血液中甚至在新生儿脐带血中均检出不同浓度的内分泌干扰物。其具有动物和人体激素样活性，会让内分泌系统误认为是天然荷尔蒙而加以吸收，竞争性地与人体细胞中正常荷尔蒙受体结合，拮抗雄激素受体(AR)或其它受体介导的通路发挥作用，从而造成人体正常激素产生、功能和转运调节失常，干扰胚胎发育过程中多种基因的表达及诱变效应，破坏机体的正常代谢、内分泌和生殖机能。对环境生物和人类健康构成了严重威胁，建立敏感有效雌激素的环境健康风险评估迫在眉睫。
目前的体外和体内的实验证据表明，三氯生（TCS）是具有雌激素作用的环境内分泌干扰物。三氯生作为一种广谱抗菌剂广泛被使用在各个领域，例如个人护理和家用产品，包括一些除臭剂，肥皂，牙膏，漱口水，化妆品，沐浴露，清洁产品和厨房用具。正是因为其广泛使用，导致其令人震惊的组织生物蓄积。流行病学研究表明，人体组织、尿液、血浆和母乳中TCS的水平与这种抗菌剂的使用有关。这引起了人们对TCS安全性和对人体潜在毒性的担忧。然而，关于其对脊椎动物神经系统潜在影响的知识仍然有限。很少有研究检测人类或其他动物早期三氯生暴露与神经发育之间的关系。除了其可疑的功效外，美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）在其最近的裁决中还指出了与TCS安全极限和对动物和人类毒性有关的大量数据空白，这突出表明，需要针对TCS诱导CNS异常发育的影响进行调查，尤其是在早期发育阶段。
双酚Ａ（BPA）广泛应用于制造多种日用品，包括罐头食品、婴儿奶瓶、医疗器械等。每年有超过100吨BPA制品释放到环境中，它们可通过直接接触迁移至食物或饮品中，也可能扩散到水源或空气中，最终进入机体。一项对６岁以上美国居民的调查发现，他们的尿液中存在的BPA比例高达93％而我国人群的BPA暴露也十分普遍。值得注意的是，BPA可以通过胎盘屏障，75％的母乳以及93％的新生儿尿液中也能检测到BPA。因此，BPA对于人类健康，尤其是生命早期暴露对健康的影响不容忽视。BPA通过干扰甲状腺激素、雌激素和雄激素受体等对生物体产生有害效应内源性激素对于生物体内神经发育特别是胚胎发育早期阶段具有十分关键的作用，并且可以通过血脑屏障，因此BPA很可能对生物体早期神经发育及相关功能产生影响。啮齿动物研究表明，BPA可以诱导神经行为的改变，并且这种改变很有可能和动物体内神经递质有关。研究表明可以通过多个环节增加中脑多巴胺活性，导致运动行为异常，注意力降低等不良后果。
2. 研究内容和预期目标
本课题主要选择环境中常见的两种典型内分泌干扰物三氯生和双酚A为对象，以斑马鱼作为脊椎模式生物，探究它们的对斑马鱼神经毒性效应的影响，比较其对斑马鱼神经发育和运动行为影响的差异，并通过药靶预测探究其作用靶分子的异同，进一步探究三氯生与双酚A都具有的内分泌干扰效应，它们作用斑马鱼的表型畸形、作用靶分子、诱导神经发育和神经行为的作用机制的差异。
3. 研究的方法与步骤
一、两种典型的环境内分泌干扰物（三氯生和双酚A）对斑马鱼中枢神经系统发育的影响（表观畸形的比较，注重脑部和脊柱弯曲）
根据以前的研究和相关文献确定TCS与BPA暴露浓度，进行一定的药物暴露方式进行胚胎处理后，在 24 hpf、48 hpf、72 hpf 和 120 hpf 时间节点在体式显微镜下进行TCS处理组、BPA处理组和对照组的斑马鱼胚胎畸形类别的观察，形态学观察一系列明显的畸形现象，比如眼睛逐渐变小、黑色素形成减少和发育延迟。特别是在120hpf时，暴露于TCS的处理组中发育异常的其他患病率增加，例如心包囊肿、卵黄囊肿、游囊闭合和轴向脊柱弯曲为了进一步地检测脑发育的异常，着重于幼鱼头部观察。
4. 参考文献
[1]Eric Gyimah. 双酚类污染物对斑马鱼胚胎的神经发育毒性及表观遗传机理研究[D].江苏大学,2021.DOI:10.27170/d.cnki.gjsuu.2021.000002.
[2]段志文.环境内分泌干扰物的暴露特征及健康风险评价模式[J].沈阳医学院学报,2020,22(03):193-197.DOI:10.16753/j.cnki.1008-2344.2020.03.001.
[3]潘睿,胡晶莹,户宜,姚谦,李卫华,田英,高宇.胚胎期双酚A暴露对斑马鱼发育及神经行为的影响[J].上海交通大学学报(医学版),2019,39(05):458-462.
5. 计划与进度安排
一、2024.3.25-2024.3.10
查阅相关文献，了解三氯生的污染状况和环境健康风险，重点阐述对丘脑-脑垂体-甲状腺轴（HHTA）的影响与致毒机制
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